肿瘤遗传易感与分子流行病学
（1）遗传性结直肠癌研究：在国家“863”等课题资助下，建立了完整的遗传性结直肠癌家系收集网络，与国内多家单位开展合作。2003年发起成立了全国遗传性大肠癌协作组，提出了中国人HNPCC家系筛检标准。建立了遗传性大肠癌家系资料数据库及随访方案，奠定肿瘤病因与发病机制研究基础。开展了大肠癌遗传相关基因研究 (Yuan Y, Jpn J Clin Oncol. 2004；Yuan Y, Dis Colon Rectum. 1998; Huang J, PNAS 1996 等)。
（2）本实验室已初步建立了遗传性结直肠癌（HNPCC家系、FAP家系）人群筛查策略。对HNPCC14个家系成员进行MSI检测，MSI阳性者做周围淋巴细胞hMSH2/hMLH1突变检测，证实MSI阳性者可作为遗传携带（即肿瘤易感）者随访。并在303例散发性大肠癌中进行验证，HNPCC家系检测率达1.3%。对已知的33个FAP家系的132家族成员，进行眼底检查，发现先天性视网膜色素上皮增生（CHRPE）判断APC基因突变，特异度100%，灵敏度91.8%。CHRPE阳性者可供筛查APC突变基因，进一步明确遗传突变携带者。
（3）谷胱甘肽转硫酶p （GSTp）单核苷酸多态性（SNP）的研究：首次发现并报道四种GSTp 亚型对各种PAHDE 的酶学常数存在很大差异，反映了它们对PAHDE 解毒活性的差异，并提出hGSTP1-1 亚型结合和催化各种构型的PAHDE的分子模型(Chen K, J Gastro & Hepa 2006)，并得到其他学者的确证。
（4）新的GST酶的发现：发现了两种新的GST 亚型，其中的一种被命名为GST9.5。GST9.5对多环芳烃来源的致癌剂具有最高的催化解毒效率，这项发现推翻了过去认为GSTp是最有效的(+)-anti-BPDE解毒酶的定论。由于GST9.5具有极高的PAHDE催化解毒效率，因此它的发现对深入研究机体对抗化学致癌的机理及其应用具有重要的意义（Chen K, Ca Genet Cyto 2005）。
（5） PAHDE致癌的化学预防的研究：动物模型的研究指出了小鼠各个组织器官内的GST 各种亚酶含量与PAH致瘤率的关系，各种天然含硫化合物可不同程度地诱导GST 9.5、GSTp和其他GST亚酶的表达，其中GST9.5 和 GSTp 的表达量与PAH致瘤率呈负相关并具有统计学意义。这项研究结合酶动力学的发现，不仅阐明了天然含硫化合物可有效地降低PAH的致瘤率及其生化机理，对人类的肿瘤化学预防有重大意义，也为今后筛选肿瘤化学预防剂提供了一个经济有效的动物模型。
（6）对多环芳烃致癌剂代谢的揭示： 多环芳烃被激活成多环芳烃致癌剂早已明确，但PAHDE在体内如何被代谢并被排出体外并不清楚。我们的研究指出在体内，PAHDE经GST催化，与GSH结合形成GSH conjugates，再经g-谷氨酰转肽酶催化分解成最终产物，通过细胞膜转运系统如multiorganic anion transporter排出细胞外, 排泄途径主要为肾脏而非肝胆途径。此研究揭示了PAHDE在体内的代谢途径，并证实GST是体内PAHDE的关键解毒酶。
2、肿瘤病因与发病机制研究
（1）肿瘤生物病因研究
A. 在我国及非洲等地区乙肝病毒已被确认为肝细胞肝癌高危因子已有几十年的历史，但有关乙肝病毒在肝细胞肝癌发生发展中的确切作用及其分子机制迄今不详。国际上曾有学者应用转基因小鼠动物试验证实，乙肝病毒基因组中的HBx表达可以引起小鼠肝细胞肝癌。但随后许多研究结果出现相反结果，野生型HBx表达反而引起人肝细胞凋亡。最近，我们在国际上首先证实乙肝病毒HBx基因突变体，尤其是C末端缺失的HBx基因突变体在肝细胞肝癌（HCC）发生发展中起着重要作用。进一步研究发现，HBV x基因突变体主要是由人胞嘧啶脱氨酶APOBEC3介导所致 (Xu RZ, Yu XF. Hepatology 2007)。这一研究结果为进一步阐明乙肝病毒在肝细胞肝癌发生与发展中的作用及相应分子机制奠定基础。
B. 从肿瘤细胞中分离出一种新的细胞内生菌，完成全基因组测序，被国际微生物保藏中心及中国普通微生物保藏中心保存，命名为Intracellulubacterium zucium（属名）zucium（种名）(Hu X, Syst Appl Microbiol. 2007)。目前，进一步进行DNA序列生物信息学分析及相关肿瘤表达谱研究。
C. 在国际上首先证实人白血病细胞中含有新的逆转录病毒，并进一步探索致病机制（Xu RZ, Leukemia Research 1996; Xu RZ, Blood 2005）。
D. 鉴定出与病毒感染因子突破机体防御机制有关的蛋白复合体（Yu XF, Science 2003），并证实该基因表达变化与肿瘤的发生密切相关。
E. 通过长期流行病学研究发现不洁水中微囊藻毒素的含量与大肠癌的发病相关，并证实其对大肠的诱癌性及作用机制(Zheng S, Oncogene, 2005; Zheng S, Carcinogenesis 2005; Zhu YL, Cellular Microbiology 2007)。 
（2） 肿瘤相关基因功能研究
自90年代初建立了46个大肠癌负相关cDNA库，其中的两个新基因于1998年5月被国际命名委员会命名为ST13(SNC6)和ST14(SNC19)。研究表明SNC6/ST13基因为分子伴侣成员之一，与蛋白折叠及细胞凋亡相关(Cao J, J. Cancer Res. Clin. Oncol 1997; Shi ZZ, J Zhejiang Univ Sci B. 2007)。SNC19/ST14基因为丝氨酸蛋白酶家族的新成员，与转移相关(Ge WT, J Bio. Cell. 2006)。
这些工作均为源头创新性的发现，形成了肿瘤生物病因研究的特色与优势。不仅明确致癌病因与机制，并为肿瘤防治提出应用抗病毒策略预防与治疗的可能。
3、肿瘤预警与早期诊断
（1）本单位建立了对高危人群定期肠镜随访干预的大肠癌人群筛查方案，被列入2004年《中国常见恶性肿瘤筛查方案》、《新编常见恶性肿瘤诊治规范》、卫生部规划教材《外科学》第六版及《结肠癌肿瘤》专著。曾获2005年度国家科技进步二等奖。目前，承担国家“十一五”科技支撑计划及国家转移支付项目，进行多城市社区的验证。
（2）为提高肿瘤筛查的效益及顺应性，利用系统生物学概念开发肿瘤早期诊断的分子标志物。应用质谱技术建立大肠癌等多种恶性肿瘤检测模型，早期诊断率达80%以上（Clinical Can Res 2004，Proteomics 2006，Breast 2006）。承担“863” 2项、国家自然科学基金重点项目、国际合作项目及973子课题各1项。
（3）近20年对胃癌前病变机制及干预阻断进行临床及实验研究，首创定标活检技术（Marking targeting biopsy），解决了胃癌前病变的监测和干预阻断的关键技术。获发明专利1项，承担863项目1项。
（4）积极开展分子影像技术进行分子水平肿瘤超早期疗效判断和预后评价的临床研究。拥有国内唯一的小动物PET，及小动物MRI实验平台，在活体动物进行示踪研究，对开发早诊标记及评估药物效应具有重要意义。应用分子影像原理在神经干细胞microPET活体示踪与成像，构建了胶质瘤基因治疗评价，及抗胶质瘤新药疗效的动态评价体系。承担国家自然科学基金2项，国际合作课题1项。课题组张宏教授获2004年度美国分子影像科学院“青年研究学者奖”和美国癌症研究学会“学者奖”。
本单位已形成了多学科交叉，系统生物学理念分析恶性肿瘤分子事件的节点与网络，寻找关键分子，将基础研究成果向现场及临床应用转化，形成新的肿瘤预警及早期诊断方法的研究特色，具有承担国家重大项目的科研实力。
4、肿瘤干预药物和方法的研发
（1）肿瘤治疗的新方法：我们发现了一类天然小分子能诱导肿瘤细胞进入necroptosis死亡通路，并且这种死亡通路可避开肿瘤的凋亡耐受和肿瘤的多药耐药性，我们在国际上率先提出了用necroptotic诱导剂治疗肿瘤，尤其是耐药肿瘤的新概念(Han W, et al. Mol. Cancer Therap. 2007, Hu X, et al. Autophagy. 2007)，因此，诱导肿瘤进入necroptosis的死亡方式有可能作为治疗肿瘤，尤其是耐药肿瘤的一种新的方法，而necroptotic诱导剂将有可能成为治疗肿瘤和耐药肿瘤的一类新概念的抗肿瘤药物。我们正在研究这一类小分子为什么能诱导necroptosis, 这一类小分子的作用靶点是什么。已获得一项发明专利，另申请了一项发明专利。该项研究申请了国家863目标导向类课题，已进入立项程序。
（2）抗肿瘤的特异靶点药的研究：由于肿瘤细胞通常表现为凋亡耐受的遗传倾向性，因此，我们在研究中也同时致力于发现诱导肿瘤细胞非凋亡的程序性死亡的小分子，以避开肿瘤的凋亡耐受引起的抗药性。我们发现了一些天然小分子确实可以诱导肿瘤细胞非凋亡的程序性死亡，并明确了这些小分子的作用靶点是肿瘤细胞线粒体的Cyclophilin D (Li L, et al. Cancer Research 2007)。临床肿瘤多药耐药性的主要机理之一是肿瘤细胞高表达一些药泵，这些药泵包括P-gp、MRP1、BCRP1等,能将进入肿瘤细胞的抗癌药物排出细胞外，肿瘤细胞因此获得对多种结构和功能不同的抗癌药的抗性。我们在在国际上率先报道天然小分子二苯并环辛二烯类木脂素是一类新的P-gp和MRP1的双功能抑制剂, 同时可诱导肿瘤细胞凋亡，并可预防蒽环类药物引起的心肌毒性(Li, et al. Clin Cancer Res 2007，Li. et al. Biochemical Pharmacology 2006, Li, et al. Life Sciences 2007, Sun, et al. Cancer Lett 2007, Pan et al  Cancer Chemth Pharmacol 2006, Pan et al, Biochem Biophys Res Comm 2005)。这一类天然小分子具有较好的应用前景。发现中药小分子化合物小檗胺（berbamine）能选择性抑制BCR/ABL融合基因转录和蛋白合成，诱导敏感和耐药的BCR/ABL阳性白血病细胞凋亡(Leuke Res. 2006)，设计了一种新的抗BCR/ABL阳性白血病小分子化合物嘧啶类衍生物，申请发明专利1项。目前本单位肿瘤临床药理基地承担国际多中心协作的新药试验6项，已完成“863”子课题等。并以前期发现的天然小分子为先导，正在进行一系列的化学改构，期待获得最优化的高效低毒的系列化合物。
（3）肿瘤干细胞及肿瘤耐药机制研究：已建立和优化从原代大肠癌组织中分离大肠癌干细胞样细胞方法，并初步探讨大肠癌干细胞样细胞与普通大肠癌细胞基因表达谱的异同。基因芯片检测发现Rex基因在大肠癌干细胞样细胞中出现了明显的"沉默"，将Rex重新表达于SW1116大肠癌细胞发现，表达Rex基因显著增加了SW1116在无血清条件下的S期细胞比率，在Rex稳定表达系细胞中Western blot检测发现JNK，Erk1/2通路被激活；NF-KB通路中IKKalpha和P52有上调趋势。FCM检测发现稳定Rex表达系细胞对顺铂敏感性增加，并独立于内源性细胞凋亡通路和caspase-8。
（4）肿瘤的免疫治疗：我们首次筛选和鉴定了多个肿瘤抗原多肽，并在EB病毒EBNA1抗原递呈机制中取得了重大突破。EBNA1十余年来一直被认为不能通过MHC-I类分子途径所递呈，不能产生MHC-I类分子限制性多肽，因而EBNA1阳性的淋巴瘤不能被人的免疫系统识别和杀伤。最近我们的研究发现，EBNA1能产生MHC-I类分子限制性多肽，并能被CD8 T细胞所识别。这一重大发现，首次解决了十余年来的有关EBNA1研究上的一个科学难题（Wang RF et al, J. Exp. Med. 2002），随后也被两个世界著名的实验室所证实。在此基础上，我们还首次建立了淋巴瘤的动物模型，为该肿瘤的免疫机制和免疫治疗的研究提供先决条件和基础（Wang RF et al, J. Clin. Invest. 2002）。调节性T细胞在自身免疫疾病，肿瘤以及其他疾病中起着非常重要的作用，是免疫学科中最为热门的研究课题之一。但是人们对调节性T细胞的抗原特异性，调节和抑制机理了解很少。另外，我们首次发现在肿瘤部位存在肿瘤抗原特异性的调节性T细胞，筛选出多个调节性T细胞所识别的肿瘤特异性抗原，并对其抑制机理和调节功能进行了研究（Wang RF et al, Cancer Res. 2004），为肿瘤免疫治疗和疫苗设计中提供了新的策略。
 
用诱导肿瘤进入“necroptosis”作为治疗肿瘤，尤其是耐药肿瘤的新的概念，以及大肠癌干细胞样细胞分离、鉴定及生物特性研究均为源头创新性工作，形成了本方向的研究特色与优势。